Melissa McCarthy und Susan Sarandon sind die Stars dieser zwerchfellerschütternden Komödie. Tammy (McCarthy) hat einen schlimmen Tag erwischt. Erst fährt sie ihre alte Karre zu Schrott, wird von ihrem miesen Job in einem Hamburgerladen gefeuert und, statt Verständnis und Fürsorge zu Hause zu finden, findet sie ihren Mann, der es sich mit der Nachbarin gemütlich macht. Es ist Zeit, die Boombox zu nehmen und abzuhauen. Das Dumme ist, dass sie Pleite ist und kein Auto hat. Noch schlimmer ist, dass ihre einzige Option ihre Großmutter Pearl (Sarandon) ist, mit einem Auto, Geld und dem Drang, die Niagarafälle zu sehen. Nicht unbedingt, was sich Tammy vorgestellt hatte. Aber unterwegs, mit Oma auf dem Beifahrersitz, könnte es genau das sein, was Tammy braucht.