In San Francisco hat es Jill Valentine mit einem Zombie-Ausbruch und einem neuen T-Virus zu tun, Leon S. Kennedy ist einem entführten DARPA-Wissenschaftler auf der Spur und Claire Redfield untersucht einen monströsen Fisch, der in der Bucht Wale tötet. Gemeinsam mit Chris Redfield und Rebecca Chambers entdecken sie, dass die Spuren ihrer verschiedenen Fälle alle am gleichen Ort zusammenlaufen, nämlich auf der Insel Alcatraz, wo ein neues Übel sein Unwesen treibt und auf ihre Ankunft wartet.