Ryan Reynolds schlüpft wieder in das rote Kostüm des eher unüblichen Helden Deadpool. Der zweite Teil schließt an die Ereignisse des ersten Teils an, so das auch dieses mal wieder die zwei X-Men Mutanten Negasonic Teenage Warhead (Brianna Hildebrand) und Colossus (Stefan Kapicic) mit von der Partie sind. Darüber hinaus gibt sich Nathan Summers aka Cable (Josh Brolin) die Ehre, den sich Deadpool in der Schlusssequenz des ersten Teiles zur Unterstützung herbeigewünscht hat.