Im Mittelpunkt von Chase steht Will Spann (Butler), der seine baldige Ex-Frau Lisa (Alexander) zu ihren Eltern fährt, als sie während eines Tankstellenstopps auf mysteriöse Weise spurlos verschwindet. Der verzweifelte Will setzt sich mit der örtlichen Polizei und Lisas Eltern in Verbindung, um sie zu finden, doch als die Zeit vergeht und der Verdacht auf ihn fällt, muss er die Dinge selbst in die Hand nehmen und in die kriminelle Unterwelt der Stadt eintauchen, während er in einem Wettlauf mit der Zeit vor den Behörden flieht, um Lisa zu finden.