John (Keanu Reeves) ist ein weiteres Mal gezwungen, aus seinem Ruhestand zurückzukehren: Ein ehemaliger Kollege wurde damit beauftragt, die Kontrolle über eine mysteriöse, international agierende Organisation von Auftragskillern zu erlangen. Ein alter Blutschwur verpflichtet John, ihm dabei zu helfen. Er reist nach Rom, wo er gegen einige der tödlichsten Killer der Welt antreten muss.