„Motherless Brooklyn“ folgt Lionel Essrog (Norton), einem einsamen Privatdetektiv mit Tourette-Syndrom, bei seinem riskanten Vorhaben, den Mord an seinem Mentor und einzigen Freund Frank Minna (Bruce Willis) aufzuklären. Mit nichts weiter als einigen Hinweisen, aber befeuert von seinem drängenden, obsessiven Verstand deckt Lionel streng gehütete Geheimnisse auf, die entscheidend für das Schicksal und das Gleichgewicht der ganzen Stadt sind. Der rätselhafte Mord spült ihn in Gingeschwängerte Jazzklubs in Harlem, in die unnachgiebigen Slums von Brooklyn und schließlich in die vergoldeten Säle der Mächtigen von New York. Um seinen Freund zu ehren, nimmt Lionel den Kampf gegen Gangster, Korruption und den gefährlichsten Mann der Stadt auf – und um die Frau zu schützen, die seine eigene Rettung sein könnte.