D.S.O.-Agent Leon S. Kennedy ist auf einer Mission, um einen VIP vor Entführern zu retten, als eine mysteriöse Frau seine Verfolgung vereitelt. In der Zwischenzeit untersucht der B.S.A.A.-Agent Chris Redfield einen Zombie-Ausbruch in San Francisco, bei dem der Ursprung der Infektion nicht festgestellt werden kann. Das einzige, was die Opfer gemeinsam haben, ist, dass sie alle vor kurzem die Insel Alcatraz besucht haben. Diesem Hinweis folgend machen sich Chris und sein Team auf den Weg zur Insel, wo ein unbekanntes Übel auf sie wartet.