Sechs Monate nach dem Tod seines Partners Sherlock Holmes widmet sich Dr. John Watson (Morris Chestnut) wieder seiner medizinischen Karriere. In Pittsburgh wird er Chefarzt einer Klink, die sich auf seltene und bisher unbekannte Krankheiten spezialisiert hat. Mit detektivischem Spürsinn forscht er dabei nach den oft mysteriösen Ursachen für die Symptome seiner Patientinnen und Patienten. Doch neben seinen anspruchsvollen Fällen in der Klinik lässt ihm eine Sache noch immer keine Ruhe: Holmes' Tod durch seinen Erzfeind James Moriarty. Da stößt er zufällig auf einen Hinweis, dass Moriarty noch am Leben sein könnte…