Ann (Marion Cotillard) ist eine berühmte Opernsängerin, Henry (Adam Driver) ein polarisierender Stand-Up Comedian. So unterschiedlich die beiden sind, so tief ist ihre Liebe. Als mediengefeiertes Star-Pärchen brausen sie durch die Häuserschluchten von Los Angeles, an blendenden Leuchtreklamen vorbei, und singen „we love each other so much“ in ihrem idyllischen Strandhaus. Doch die Geburt ihres ersten Kindes, Annette, eines geheimnisvollen Mädchens mit einem außergewöhnlichen Schicksal, wird ihr Leben auf den Kopf stellen.