Einer alten Legende nach steht tief verborgen im Amazonas ein einzigartiger Baum mit wundersam heilenden Kräften, den kein Mensch jemals finden konnte. Die abenteuerlustige Forscherin Lilly Houghton (Emily Blunt) will diesem Mythos endlich auf den Grund gehen und reist mit Sack und Pack und einer gestohlenen Pfeilspitze im Gepäck in den Dschungel. Nicht ahnend, dass es außer der Legende auch noch einen jahrhundertealten Fluch zu brechen gilt, heuert sie den ungehobelten Kapitän Frank (Dwayne Johnson) an, der sich als ihr perfekter Begleiter für die Suche entpuppt. Eine halsbrecherische Amazonas-Flussfahrt beginnt…