Gefängnisinsasse Luke Cage (Mike Colter) stellt sich für ein Experiment zur Verfügung, das jedoch sabotiert wird. Infolgedessen erhält Cage übermenschliche Muskelkraft und eine nahezu unzerstörbare Hautoberfläche. Es gelingt ihm, aus dem Gefängnis zu fliehen und in Harlem unterzutauchen. Doch sein Traum von einem gewöhnlichen Leben zerplatzt, als er von seiner dunklen Vergangenheit eingeholt wird und sich gefährlichen Gegnern wie dem Ex-Häftling Shades (Theo Rossi) und dem kriminellen Nachtclub-Besitzer Cottonmouth (Mahershala Ali) stellen muss. Dessen Cousine Maria Dillard (Alfre Woodard) hat sich als aufstrebende Politikerin eigentlich vorgenommen, ihren Heimat-Stadtteil Harlem gründlich auf Vordermann zu bringen, würde ihr da nicht ihr zwielichtiger Cousin immer wieder kräftig dazwischenfunken.