Die Familie Spengler kehrt an den Ort zurück, an dem alles seinen Anfang nahm: Zur legendären Feuerwache in New York. Hier schließen sie sich mit den ursprünglichen Geisterjägern zusammen, die ein hochgeheimes Labor für Forschungszwecke betreiben, um die Jagd auf Gespenster weiterzuentwickeln. Als jedoch ein altes Relikt eine finstere Kraft entfesselt, ist es an den jungen wie alten Ghostbusters, gemeinsam zu handeln, um nicht nur ihre Heimat, sondern auch die gesamte Erde vor einer neuen Eiszeit zu schützen.