„Once Upon a Time in Hollywood“ spielt im Jahr 1969 in Los Angeles, Hollywood. Der ehemalige Star einer Western-Serie Rick Dalton (Leonardo Di Caprio) und sein Stuntdouble Cliff Booth (Brad Pitt) versuchen in einem nicht wiederzuerkennenden Hollywood klarzukommen. In dieser Zeit wird Kalifornien von Manson Familie heimgesucht. Die Nachbarin von Rick Dalton ist zufällig die berühmte Schauspielerin und Model Sharon Tate (Margot Robbie).